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POLIMORFISMO GENÉTICO NA POPULAÇÃO
E SUAS RAZÕES

Mart Viikmaa

versão original deste artigo (‘Polimorfismo genético nas populações e seu significado ecológico’) foi publicada em SCHOLA BIOTHEORETICA XIX. Teoria da diversidade. Tartu 1993. Um texto ligeiramente modificado é apresentado aqui [versão HTML a. 2001].
© Estonian Academy Mart Viikmaa

Conceitos
A idéia mais inovadora e original do ensino de Darwin foi a visão de que as populações são, por algum motivo, conduzidas por uma variabilidade hereditária distinta e individual, cuja seleção natural direciona para uma linha definida de adaptação das espécies ao canal. No entanto, sem conhecer os mecanismos genéticos da população, Darwin não conseguiu entender que uma seleção natural também poderia criar e manter uma diversidade de populações hereditárias.

Essa percepção unilateral enraizou-se e até agravou-se inicialmente na mendellikus populatsioonigeneetikas. Na população da estrutura genética do clássico (essencialmente tipológico), quase todos os genes são representados em um único (assim chamado meta-normal) alelo. Além disso, pode haver um pequeno número de alelos mutantes raros, que geralmente são prejudiciais e rapidamente eliminados pela seleção natural. A população é, portanto, praticamente monoporosa, com um heterozigoto médio de menos de 0,1% [10]. De acordo com essa abordagem, pode haver um polimorfismo temporário (de transição), que é devido a um processo genético aleatório ou um processo em que um alelo mutante aleatoriamente útil é um substituto da meta-célula anterior, através de um alelo mutante de seleção aleatória. A seleção natural atua como se fosse uma máquina de afundar, que elimina todas as populações geneticamente diversas da população e mantém e monitora um único genótipo adaptativo.

Em uma compreensão mais profunda da estrutura da membrana do gene da população, entendendo que o mesmo alelo pode ter diferentes significados adaptativos (seletivos) em diferentes genótipos e em diferentes freqüências, levaram ao surgimento de um chamado conceito de equilíbrio nos anos 50 e 60. O ponto de partida de tal abordagem já estava contida no artigo de S. Tšetverikovi de 1926 [14], mas suas posições básicas foram formuladas por Th. Dobzhansky [2] e E. B. Ford [3]. Mais tarde, ele promoveu e desenvolveu este conceito mais fortemente e criticou R. Lewontin pelo clássico [9].

De acordo com a teoria do equilíbrio da estrutura genética da população, vários alelos aleatórios existem na genética da população em muitos loci. Neste conjunto de alelos há principalmente membros, sendo que um não pode ser considerado mais normal que outro. No entanto, no grupo genético, alelos que são prejudiciais à um genótipo podem, por outro lado, também ser benéficos. A utilidade ou a nocividade do alelo e do genótipo depende das condições ecológicas da população. Em um chamado genótipo normal na realidade, as populações são geneticamente polimórficas, cada indivíduo tem uma grande porção do gene em um estado heterozigótico. Distintos genótipos podem ser diferentes em relação à vários fatores ambientais. A seleção natural mantém as freqüências dos diferentes alelos e genótipos em uma certa razão de equilíbrio, isto é, a seleção suporta vários genótipos na mesma população e, portanto, gera e preserva a diversidade genética. Claro, este conceito não exclui a existência de genótipos completamente prejudiciais (pelo menos nas condições ditas "normais".

Métodos de busca de evidências
Não há provas indiscutíveis nem definidas do conceito clássico ou de equilíbrio. A hipótese clássica baseou-se principalmente em dados de populações de laboratório e estudos experimentais de mutagênese. Os defensores da hipótese de equilíbrio tentaram confirmar suas opiniões sobre o estudo do polimorfismo de genes individuais em populações naturais (principalmente espécies Drosophila). No entanto, os métodos da genética clássica que permitiram que o gene fosse identificado unicamente com base na variabilidade fenotípica (alelomorfismo) não permitiram uma avaliação objetiva da heterogeneidade genética global. Vários sistemas de genes polimórficos (por exemplo, sistemas de grupos sanguíneos humanos e animais) foram encontrados ao longo do tempo. No entanto, uma vez que os genes monomórficos não puderam ser identificados, poderia argumentar-se que esses fenômenos eram excepcionais e que nenhum nível geral de variabilidade genética nas populações foi determinado.

Em princípio, à um novo nível, uma solução para o problema foi introduzida na aplicação dos princípios e métodos de bioquímica e genética molecular. A proteína do gene de equilíbrio (polipéptido) proporcionou a oportunidade de identificar os genes, independentemente da sua variabilidade (isto é, a presença de alelos). Na década de 1960, o método de separação eletroforética, de proteínas e seus alelomorfos foi introduzido na pesquisa genética populacional, o que rapidamente deu novas informações sobre a estrutura genética das populações. Agora, tornou-se possível levar amostras do genoma da genética populacional independentemente da sua variabilidade, isto é, loci polimórficos e monoporosos, e encontrar avaliações objetivas do polimorfismo da população (espécie) e do nível de heterosygrupos. Deve-se ter em mente que o método eletroforético, que distingue as proteínas com base no peso molecular e na carga elétrica total, na verdade fornece uma subestimação da variabilidade genética, já que a maioria das substituições de aminoácidos nas proteínas não alteram esses parâmetros.
Nos anos 80 e 90, os métodos genéticos moleculares, se tornaram mais utilizados, o que possibilitou encontrar um polimorfismo fenotipicamente inexistente (não energético e neutro) ao nível do DNA genômico explícito.

Definições de polimorfismo genético populacional e julgamento heterozigótico
O conceito de polimorfismo genético (diversidade) já foi usado repetidamente, mas seu significado não está bem definido. O polimorfismo genético (P) de uma população (espécie) significa a porcentagem de loci polimórficos entre todos os loci (na verdade, tratando-se de loci estudados, mas considerando que a investigação sobre o locus se dê em uma base de amostragem aleatória, a proporção pode ser estendida a todo o conjunto de genes). Mas sobre o que é um locus polimórfico (gene), diferentes pesquisadores usaram critérios bem distintos para defini-lo. O critério 1% mais utilizado: o locus é polimórfico se houver dois ou mais alelos na população, com um alelo menos comum no sistema polimórfico com uma freqüência de pelo menos 1%. Ao mesmo tempo, os seguintes critérios são válidos: o locus é polimórfico se detectar dois ou mais alelos, cuja freqüência mais comum não exceda 99% ou 97%, que, ao lado de um único alelo, pode haver vários alelos raros com uma freqüência total de pelo menos 1% (ou, mais estritamente, 3%).

No entanto, a estimativa do polimorfismo populacional não revela o tamanho de sua diversidade. A heterogeneidade genética de um locus reconhecido como um locus polimórfico sob o mesmo critério também pode ser bastante diferente. Por exemplo, um loop pode ter dois alelos com freqüências de 0,95 e 0,05, e o outro com 20 alelos com frequência igual de 0,05 cada. Não está claro se a diversidade genética da população é muito maior em relação ao segundo locus, mas mesmo com o critério de 5%, os dois locus são igualmente polimórficos.

O número de possíveis genótipos na população [g_(k)] em relação ao locus (gene) depende do número de alelos:

, onde k é o número de alelos no grupo genético da população. (Por exemplo, 2 genótipos tem três genótipos na população, 6 genótipos em 3 alelos, 15 genótipo em 5 alelos, 55 genótipos em 10 alelos, etc).

Portanto, o indicador médio de heterozigosidade (H), cuja determinação não é arbitrária e incerta, deve ser considerado como um melhor indicador do nível de heterogeneidade genética na população. Heterozigosidade na população de indivíduos heterozigóticos é calculada como a frequência de cada um dos loci, e estas frequências são somadas, em seguida, para ser calculada a média sobre todo o teste (também monomórfica) Loci. A heterozigosidade da população de panquecas de equilíbrio para cada locus é calculada diretamente a partir de frequências de alelos:

, onde k é o número de alelos no locus, e p_i é a frequência de cada alelo.

A estimativa média de heterozigosidade da população indica a probabilidade de um indivíduo selecionado aleatoriamente da população ser heterozigoto para qualquer par de genes. Também corresponde à proporção de pares de genes heterozigotos, que é, em média, relativo ao genótipo individual.

Evidências de polimorfismo genético em populações
O primeiro resumo mais amplo desse tipo de pesquisa em populações humanas foi realizado em 1972 por bioquímicos ingleses - geneticistas H. Harris e D. A. Hopkinson [4]. Naquela época, a eletroforese dos 71 genes acabou por ser 28% polimórfica (por critério de 1%) e a heterozigosidade média foi de 6,7%. Estudos adicionais de mais populações humanas confirmaram esses dados ou até mesmo mostraram maior heterogeneidade [17]. Esses dados mostram claramente a inadequação do conceito clássico (tipológico).

Estudos semelhantes nas populações selvagens de muitas espécies de animais e plantas logo mostraram que os seres humanos não são uma exceção à variabilidade genética das populações. A tabela resume os vários grupos de animais e plantas apresentados no livro de F. J. Ayala e J. A. Kigeri [1], no qual também está incluído na comparação.

Com base nestes dados, de fato, toda a análise eletroforética não mostrou heterogeneidade genética, e assim pode ser concluído com segurança que reprodução sexuada nas populações de espécies panmiktilistes é que, pelo menos, 30% de todos os genes são polimórficos e a média de entrada de heterozigotos é cerca de 10%. Renas(animais) e plantas de polinização cruzada são muito mais heterogêneos.

Heterogeneidade genética em populações selvagens (FJ Ayala, JA Kiger, 1984)
 

Grupo orgânico (espécie)	Número de espécies testadas	Número médio de locus estudados por espécie	Nível Polimórfico ( P ) tase (P)	Heterozigosidade média (H)
Homem		71	0,28	0,07
Vertebral	68	24	0,25	0,06
Invertido	57	22	0,47	0,13
Plantas de florescência: auto-polinizadores polinizadores cruzados	-- 33 36	-- 14 11	-- 0,18 0,51	-- 0,06* 0,18

* No caso das plantas auto-polinizadoras, a heterozigosidade teórica é calculada (como se fossem panquecas); A heterozigosidade real é muito menor devido à endogamia. Eles possuem linhas geneticamente diferentes (clones).

O que essa quantidade de diversidade genética significa, em essência, pode ser ilustrada pelo seguinte cálculo por pessoa. De acordo com as estimativas atuais, cerca de 40.000 genes estão no genoma humano. Se o escore médio de heterozigosidade for de 7%, é necessária uma média de 2900 pares heterozigóticos do gene por indivíduo. De acordo com a Lei de Segregação de Mendel, o Segmento Poligonal (no caso de discrepância independente) pode ser de 2ⁿ , isto é 2²⁹⁰⁰ » 10⁸⁶⁰ gametas geneticamente diferentes. Este é um tipo de potencial de transformação que não pode ser realizado por qualquer indivíduo ou nem por toda a espécie humana ao longo de sua existência.

Uma vez que alguns loci foram geneticamente ligados, a variabilidade é um pouco menor, mas, em qualquer caso, a situação significa que cada genótipo é único, que todos os indivíduos diferem em menos ou mais um do outro. Claro, este argumento vai de mãos dadas com os organismos reprodutores.

Aqui está uma conversa sobre genes fenotipicamente emergentes. A maioria do genoma não é genética (faixas de genes, pseudogenes, introns) e análises genéticas moleculares mostram, pelo menos, equivalentes, se não maiores, polimorfismos (incluindo polimorfismos de repetições em tandem de mini- e micro-satélites). Uma vez que as seqüências de micronúcleos são os métodos genéticos moleculares mais utilizados para determinar seqüências de microssatélites, esse tipo de polimorfismo é agora usado com mais freqüência para identificar indivíduos, identificar paternidade, etc. (o chamado método de impressão digital de DNA).

Explicações e tipos de polimorfismos genéticos
Como explicar essa enorme heterogeneidade genética populacional? De acordo com o conceito clássico, isso não deveria existir. A posição da escola M. Kimura que Lewontin [9] chama de novaclássica, são essencialmente alelos neutros, e o polimorfismo é principalmente devido ao trauma genético. Sem dúvida, a pesquisa genética desempenha um papel importante na formação da estrutura genética das populações, especialmente das pequenas, e talvez uma parte ainda maior no processo de formação de espécies. Além disso, a grande maioria de um grande número de populações (espécies) realiza repetidamente os chamados efeitos de pescoço da garrafa durante sua longa existência, e o surgimento de novas populações e espécies é muitas vezes (se não sempre) associado aos efeitos. fundadores de pequenos grupos de indivíduos. Nessas condições, um grande trato genético aleatório pode ocorrer. Uma deformação genética pode levar aleatoriamente estados polimórficos a novos alelos mutantes ou alelos migratórios. No entanto, geralmente isso acontece só raramente. Além disso, o trato genético mais cedo ou mais tarde corrige um alelo e perde outros, ou seja, leva a uma população de estados monomórficos; portanto, o polimorfismo genético é uma transição temporária. No entanto, o desgaste genético pode causar diferenças genéticas aleatórias entre as espécies em sua evolução. Na verdade, há disputas entre a Escola Kimura e seus oponentes em vários assuntos. Kimura não fala sobre o polimorfismo genético das populações, tanto quanto as causas das diferenças genômicas entre espécies e outros dados em sua evolução. Ele distingue dois níveis de evolução: fenotípicos e moleculares. As diferenças genéticas (adaptações) fenotipicamente expressas e ecologicamente importantes também surgem do seu conceito de seleção natural darwiniana (é claro, essas diferenças estão relacionadas a mudanças moleculares na estrutura de genomas (loci de genes), mas em uma parte bastante pequena do genoma). Sua idéia básica é que a maior parte do genoma dos organismos eucariotas é geneticamente inerte e não pode ser selecionada para mudanças nessa parte; essas partes genômicas evoluem aleatoriamente através da tensão genética. E uma vez que esta parte dos genomas é realmente esmagadora, a maioria das espécies genômicas diferem das variedades aleatórias e do tráfico de genes fixos.

No entanto, as comparações atuais das populações não permitem que a linha de genes seja considerada um fator importante no polimorfismo da população, pelo menos não no design do polimorfismo dos genes. Uma vez que o trato genético é de natureza estocástica, o polimorfismo gerado deve estar em diferentes populações e ainda mais frequentemente em diferentes espécies e diferentes orientações (com base em diferentes alelos ou frequências claramente distintas dos mesmos alelos). Portanto, a parte prevalecente da heterogeneidade intra-genética deve consistir em diferenças nas populações. Na verdade, o assunto é diferente.

Comparações feitas por meio de vários métodos de variabilidade genética dos diferentes níveis foi conclusivamente demonstrado que a maioria esmagadora (aprox 85%) da heterogeneidade genética da espécie humana consiste na mutabilidade de populações do indivíduo, incluindo diferenças raciais [7, 8, 11]. Uma proporção relativamente pequena do polimorfismo genético detectado é específica da população e, se encontrada, são também encontradas relações adaptativas com as condições ecológicas, o que implica a seleção natural da participação.

Uma estrutura similar do polimorfismo genético, embora em algumas populações maiores (e sub-espécies), foram encontradas em outras espécies animais. Por exemplo, na América do Norte, um polimorfismo relativamente uniforme foi encontrado em áreas muito grandes de Drosophila, tanto em populações de espécies únicas quanto em espécies diferentes [8]. Não são raros os casos de polimorfismo genético que foram herdados em linhas de filogenia por dezenas de milhões de anos e são semelhantes às famílias taxonômicas e até mesmo às sociedades. Por exemplo, o polimorfismo homogêneo foi encontrado entre os primatas em vários sistemas do grupo sanguíneo (AB0, Rhesus), antígenos de ligação aos tecidos (MHC), tolerância ao gosto de feniltiocarbamida (PTC), etc. [13]. Tais fenômenos não podem ser explicados pela tensão genética, e as relações adaptativas baseadas na seleção natural devem ser buscadas. A gênese da população tem aprendido fenômenos bastante diferentes de polimorfismo adaptativo em populações de diferentes espécies da década de 1930, e estudou os mecanismos de seleção e preservação que os moldam e preservam.

Uma das evidências da natureza adaptativa do polimorfismo genético é o cluster (e wedge) da freqüência dos alelos que compõem os alelos nas populações vizinhas, no contexto das mudanças nas mesmas ondas em condições ecológicas. Por exemplo, de acordo com V. Spitsõna genética da população russa identificou 3 alelos de fosfatase ácida eritrocítica (p^a, p^b, p^c) das frequências das diferenças Norte-Sul nas populações humanas europeias, asiáticas e americanas [12]. As sub-enzimas determinadas a partir desses alelos diferem na sensibilidade à temperatura da termoestabilidade e atividade enzimática. Os pesquisadores encontraram correlações claras entre a amplitude das flutuações de temperatura e a intensidade da radiação solar e a freqüência de seus alelos ao longo das latitudes do hemisfério norte. A migração (transferência de genes) ajuda a manter esse polimorfismo em uma população bem grande de populações.

Um mecanismo ainda mais interessante e talvez bastante comum de polimorfismo genético é a diferença variável na adequação de diferentes genótipos dependendo das estações. Este fenômeno foi descoberto pela genética russa na direção de N.W.Timofeeff-Ressovsky’O [13] já no século XX. Na década de 1930, nas pastagens de Adalia bipunctata. Eles descreveram mudanças sazonais na freqüência de alelomorfos pretos e vermelhos ao longo de vários anos: a freqüência relativa de preto foi maior no outono, mas menor na primavera do que os vermelhos. Esta variação periódica na linha de seleção mantém a população permanentemente em um estado polimórfico, embora com freqüências variáveis ​​do alelo.

Durante o último meio século, duas formas diferentes foram estudadas em diferentes espécies, que criam e mantêm um polimorfismo de equilíbrio balanceado, na população, ou seja, freqüências de alelos e genótipos que são estáveis ​​em algum ponto de equilíbrio. Estas são as opções preferidas e as frequências dependentes de heterozigotos.

A seletividade preferida do heterozigoto (o efeito da heterose overexeradora e monogênica) foi descoberta na década de 1950. A primeira evidência desta escolha foi a doença de anemia falciforme. nas populações humanas de áreas tropicais de paludismo. Mais tarde, esse fenômeno foi encontrado em vários outros mecanismos genéticos relacionados à malária em seres humanos (ver [15, 16]), bem como para outros fenômenos em outras espécies [9]. Em tal situação de escolha, a adequação heterozigótica é maior do que a dos homozigotos, ou seja, a seleção é em menor ou menor grau de homozigotos. Como homozigotos A¹A¹ ja A²A² os coeficientes de seleção alvo são respectivamente s e z (a adequação do heterozigoto A¹A² então a freqüência do alelo A² no estado de equilíbrio estável é:

e freqüência heterozigoto:

.

Na escolha de um heterozigoto, o polimorfismo populacional pode até incluir alelos recessivos de meio ciclo ou de ciclo inteiro se eles fornecem no genótipo heterozigótico antes dos pequenos homozigotos normais pré-encaixados. Por exemplo, se a homozigoticidade de A²A² é letal (z = 1, W = 0) e a homozigoticidade de A¹A¹ é 10% menor do que a heterozigote (s = 0,1; w = 0,9), então o alelo A² tem uma freqüência equilibrada de 9,1% e uma freqüência heterozigótica de 16,5%. Tal história tem alelos com anemia falciforme (hemoglobina SS mutação pontual polipéptido) em zonas tropicais da malária, uma vez que é uma forma heterozigoto de malária mais resistente do que o homozigótico normal (aqui o mutante homozigoto não está com ciclo inteiro, w = 0,9). É claro que, em um caso tão rigoroso, um sistema de overexertion só pode fornecer proteção para uma pequena parte da população com um fator ambiental prejudicial. Tipicamente, vários sistemas polimórficos altamente heterogêneos se desenvolveram nessa praga altamente destrutiva (ver [16]).

Obviamente, o sistema de polimorfismo de equilíbrio com maior heterogeneidade pode ser gerado por seleção dependente de freqüência. Este é um fenômeno em que a seletividade de um genótipo depende da sua freqüência relativa em outros genótipos ou outros fatores aos quais eles estão em forma. Se a freqüência do genótipo for menor que o ideal, a seleção o favorece, mas se a freqüência do genótipo for muito alta, a escolha o eliminará.
As primeiras observações de escolhas dependentes da freqüência foram feitas por seleção genital na Drosophila-experimental- em populações de fêmeas de uma única população natural e um número diferente de fêmeas em várias populações diferentes (os espécimes de diferentes populações provavelmente serão um pouco diferente geneticamente). Os pesquisadores registraram o número de tempo de acasalamento em que diferentes tipos de homens participaram. Em todos os casos, observou-se um macho masculino raro, às vezes até uma preferência de 4-5 vezes para as fêmeas. Quando a inicialmente "popular" abundância masculina aumentou significativamente, eles perderam a atratividade e adquiriram outro, agora raro, tipo masculino [1]. Era importante o genótipo / fenótipo masculino como tal, abundante na população.

A seleção de exemplo clássico dependente da frequência é considerado Bates mimetismo fenômeno cuja natureza é o melhor estudo de genética de dois Papilio-Papilio -liblika na presença de- P. dardanus Aafrikas e P. memnon no Sudeste da Ásia. Esta curva de mímica é uma espécie de "anima", em sua forma e padrão de cor, algumas outras espécies que são de alguma forma perigosas (por exemplo, tóxicas) para inimigos comuns (as borboletas não têm inimigos como pássaros). Tal mímica fornece proteção efetiva somente se o tamanho do modelo for muito maior que o da forma mimética (caso contrário, as aves não desenvolverão um perigo em relação a esse fenótipo de borboleta). Para que as espécies miméticas possam manter sua abundância no nível apropriado, seria útil adquirir um sistema de polimorfismo genético que forneça aos membros da espécie um mimetismo para várias espécies naturalmente protegidas. Tais populações das espécies de borboleta possuem tais mecanismos. Eles consistem em várias combinações alotípicas de 5 genes estreitamente ligados e causam vários fenótipos diferentes nas fêmeas, que são semelhantes aos pássaros das espécies de borboletas venenosas que vivem na mesma área. (Os machos não manifestam esse polimorfismo, a natureza os deixou "destinados", o número de prole é determinado principalmente pela sobrevivência e reprodução de fêmeas). Proteger cada uma dessas formas miméticas de um inimigo por meio de um alerta falso que suprime o inimigo é mais efetivo, menor sua abundância relativa e torna-se nula quando sua freqüência se aproxima ou excede a freqüência do modelo na área de vida dada [1].

A seleção dependente de freqüência de patógenos (bactérias, vírus, fungos patogênicos, etc) e as interações do hospedeiro. podem ser a maior e mais comum fonte de diversidade genética. A ocorrência freqüente de micróbios infecciosos e vírus para sistemas imunitários de hospedagem "perhilting" é o chamado mimetismo antigênico. As principais estratégias adaptativas das espécies hospedeiras contra esses inimigos são a aquisição de sistemas antigênicos polimórficos elevados, em que a freqüência de cada antígeno não seria muito alta. Quanto menor a frequência do antígeno identificador, menos provável é que um agente infeccioso se adapte a ele (ele adquire uma molécula de antígeno semelhante em sua superfície) e quanto mais antígenos anti-alienígenas (ou seus haplótipos) estão no sistema, menor parte da população pode infectar e danificar cada patógeno. Hoje em dia, há muitas evidências de que uma grande parte dos sistemas do grupo sanguíneo humano (por exemplo, AB0, Duffy) e, em particular, o polimorfismo do antígeno do tecido hemogênico (HLA), evoluiu a partir da seleção dependente da freqüência [17].

Parte do atacante de bactérias e fungos patogênicos é anfitrião de toxinas. nocivas. As populações hospedeiras são capazes de sobreviver aos ataques de tais inimigos devido à variedade de caminhos catabólicos que neutralizam as toxinas. Os agentes patogênicos, por sua vez, adquirem mais e mais novas formas de toxina através de alterações genéticas e seleção, às vezes por uma única mutação genética (ver [6]). Assim, na frente de um polimorfismo genético dinâmico, existe uma luta adaptativa contínua nas populações de diferentes espécies. A diversidade genética é a conseqüência inevitável da coabitação. As raças humanas e as cepas são frequentemente submetidas à destruição em massa devido ao seu monomorfismo genético [6].

No fim este papel apresenta uma seleção exemplar de conhecidos casos de polimorfismo genético, tanto esporádica (neutro), bem como adaptativa. O fato de que os casos abordados mostraram preocupação principalmente ao reino animal (e especialmente às pessoas), se resume aos limites da competência do autor e não o fato de que há diferentes regras e leis aplicadas às plantas e fungos no mundo. Uma bela revisão sobre fungos patogênicos foi escrita por Kulli Hatveja toxinas ).É possível que alguns dos princípios genéticos da população observados possam ser extrapolados para o nível das comunidades (ecossistemas).

Literatura:
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4. Harris, H., Hopkinson, D.A., 1972. heterozigosidade média no homem. J. Hum. Genet., Nova Iorque.
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