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Genética da ingestão de alimentos, peso corporal e obesidade

Já ficou claro por várias décadas que a manutenção do peso corporal está sob controle genético, em grande parte devido à identificação de mutações em camundongos que resultam em obesidade. Recentemente, em meio a uma grande excitação, vários desses genes foram clonados de camundongos e seres humanos, e é muito provável que determinantes genéticos adicionais sejam identificados em breve.

O incentivo para entender o controle genético sobre o peso corporal pode ser atribuído em grande parte a dois fatores:

• A obesidade é um problema monumental no mundo desenvolvido e o fascínio de encontrar uma droga para curar esse problema é forte.
• Existe uma forte associação entre o desenvolvimento da obesidade na idade adulta e o desenvolvimento de outras doenças importantes, incluindo diabetes, hipertensão e doenças cardíacas.

Identificação inicial de "genes da obesidade"

Para entender a fisiologia por trás dos "genes da obesidade" atualmente em investigação, é útil primeiro olhar para trás em alguns experimentos conduzidos na década de 1960 usando ratos parabióticos. A técnica da parabiose, que raramente é usada hoje, envolve a realização de uma incisão ao longo do aspecto lateral de dois animais e, em seguida, suturando-os para formar um parabiótico. A utilidade chave desta técnica é que une os sistemas vasculares dos dois animais, permitindo a troca de moléculas transmitidas pelo sangue.

Muitos anos atrás, os geneticistas identificaram em camundongos duas mutações recessivas que, se homozigéticas, levaram os camundongos a se tornar grosseiramente obesos. Os dois genes foram denominados ob e db. Os pares parabióticos construídos entre ob / ob, db / db e ratos normais levaram às seguintes observações:

• Emparelhar um obese ob / ob mouse com um mouse normal: o ob / ob mouse perdeu peso
• Emparelhar um mouse db / db obeso com um mouse normal: o mouse normal parou de comer e perdeu peso
• Emparelhar um obese ob / ob mouse com um mouse db / db obeso: o mouse ob / ob parou de comer e perdeu peso, enquanto o mouse db / db não foi afetado.
• Um experimento adicional mostrou que quando um dos dois ratos parabióticos normais estava sobrecarregado, seu "gêmeo" perdeu peso.

Essas observações foram consistentes com a idéia de que um hormônio de saciedade, presumivelmente o produto do gene ob, é produzido que se liga aos receptores, presumivelmente o produto do gene db, no hipotálamo e suprime a fome.

Um suporte considerável foi recentemente obtido para este modelo pela clonagem dos genes ob e db de várias espécies. O gene ob codifica o hormona leptina e o gene db o receptor de leptina. A leptina é secretada por células de gordura e tem uma dupla atividade de diminuição da ingestão de alimentos e aumento da taxa metabólica, o que torna a antiga "teoria lipoestática" para o controle da ingestão alimentar muito atraente.

Genes envolvidos na manutenção do peso corporal

É claro que a leptina e seus receptores são apenas dois dos que podem revelar-se um grande número de genes que são importantes determinantes genéticos no controle do peso corporal e da patogênese da obesidade. Alguns dos outros genes e produtos de genes identificados até agora que estão envolvidos no controle da ingestão de alimentos e do peso corporal incluem:

• Neuropéptido Y e sintetizado em muitas áreas do cérebro e é um potente estimulador do comportamento alimentar. A leptina parece suprimir a alimentação, em parte, pela inibição da expressão do neuropéptido Y.
• Melanocortinas efeito de certos neurônios hipotalâmicos e inibição do comportamento alimentar. As rupturas direcionadas do receptor de melanocortina-4 em camundongos estão associadas ao desenvolvimento da obesidade.
• Carboxipeptidase E ( gene gordo) e a enzima necessária para o processamento proteolítico da proinsulina e talvez outros hormônios, como o neuropéptido Y. Os ratos com mutações nesse gene gradualmente se tornam obesos à medida que envelhecem e desenvolvem hiperglicemia que pode ser suprimida pelo tratamento com insulina.
• Proteínas de desacoplamento mitocondrial foram descobertos pela primeira vez em gordura marrom, e posteriormente identificados em células brancas de gordura e músculo. Eles permitem que as mitocôndrias dentro dessas células desacoplem a fosforilação oxidativa, que "curto-circuita" o gradiente de prótons através da membrana interna, levando a diminuição da produção de ATP, mas gerando calor (termogênese não-transmissora). Algumas pesquisas sugerem que eles podem desempenhar um papel importante no gasto de energia e, portanto, no peso corporal no homem e outros animais não-governamentais.
• Receptores beta-adrenérgicos estão presentes na gordura marrom e talvez na gordura branca. A ligação da norepinefrina a este receptor em células de gordura leva ao aumento da transcrição da proteína de desacoplamento mitocondrial, permitindo uma maior produção de calor por hidrólise de ácidos graxos. Foi relatado recentemente que certas mutações nesse gene predispõem as pessoas a tornarem-se obesas e desenvolver diabetes antes da idade média.
• Proteína Tubby, juntamente com proteínas relacionadas com tubby, são fatores de transcrição presumidos. A proteína Tubby é altamente expressa o núcleo paraventricular do hipotálamo e outras regiões do cérebro. Os ratos com mutações de ocorrência natural ou de engenharia no gene tubby mostram o início adulta da obesidade, mas os mecanismos envolvidos não são conhecidos.

Referências e comentários

• Comuzzie AG e Allison DB: a busca por genes da obesidade humana. Ciência 280: 1374, 1998.
• Gura T: as proteínas de desacoplamento fornecem uma nova pista para as causas da obesidade. Science 280: 1369, 1998.
• Martin RJ, White BD, Hulsey MG: regulação do peso corporal. Amer Scientist 79: 528-541, 1991. [revisão das experiências de parabiose e controle da ingestão de alimentos em geral]
• Naggart JK, Fricker LD, Varlamov O, etc.: Hiperproinsulinemia em ratinhos gordos / gordurosos obesos associados a uma mutação de carboxipeptidase E que reduz a atividade enzimática.
• Santagata S, Boggon TJ, Baird CL, etc.: Sinalização de proteína G através de proteínas tubby. Ciência 292: 2041-2050, 2001.
• Wolf G: Uma nova proteína de desacoplamento: um componente potencial do sistema de regulação do peso do corpo humano. Comentários nutricionais. 55: 178, 1997.
• Woods SC, Seeley RJ, Porte D, Schwartz MW: sinais que regulam a ingestão de alimentos e a homeostase energética. Science 280: 1378, 1998.